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《药理学》

第二节 N2胆碱受体阻断药—骨骼肌松弛药

N2胆碱受体阻断药(N2-cholinoceptorblocking drugs)也称骨骼肌松弛药(skeletalmuscular relaxants),简称肌松药,阻断神经肌肉接头的N2胆碱受体妨碍神经冲动的传递,使骨骼肌松弛,便于在较浅的麻醉下进行外科手术。根据其作用方式的特点,可分为除极化型和非除极化型两类。

一、除极化型肌松药

这类药物与运动终板膜上的N2胆碱受体相结合,产生与乙酰胆碱相似但较持久的除极化作用,使终板不能对乙酰胆碱起反应(处于不应状态),骨骼肌因而松弛。除极化型肌松药(depolarizingmuscular relaxants)的特点是:①常先出现短时的肌束颤动。这是由于不同部位的骨骼肌在药物作用下除极化出现的时间先后不同所致。②连续用药可产生快速耐受性。③抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗这类药的肌松作用,却反能加强之。④在临床用量时,并无神经节阻断作用。⑤肌松作用可有2个时相。第1相是持久除极阻断,此时终板四周钠道关闭而不可激活,故致肌松,大量或反复给药后进入第2相,是N2受体脱敏所致,周围钠通道关闭而激活,呈可兴奋状。

琥珀胆碱

琥珀胆碱(succinylcholine)又称司可林(scoline),由琥珀酸和两分子胆碱组成。

琥珀胆碱

【药理作用】静脉注射10~30mg琥珀胆碱后,患者先出现短时间肌束颤动。一分钟内即转为松弛,通常从颈部肌肉开始,逐渐波及肩胛、腹部和四肢。约在2分钟时肌松作用最明显,在5分钟内作用消失。为了达到较长时间的肌松作用,可采用持续静脉滴注法。肌松作用出现时,四肢和颈部肌肉所受影响最大,而、舌、咽、喉部肌肉次之,呼吸肌无力现象不明显,肺通气量仅降低25%。

【体内过程】琥珀胆碱在血液中被血浆假性胆碱酯酶迅速水解,1分钟内血浆中总量的90%已被水解,其余部分在肝中被水解。首先水解成琥珀单胆碱,肌松作用大为减弱;然后又缓慢水解成为琥珀酸和胆碱,肌松作用消失。仅有不到2%琥珀胆碱以原形从肾排泄。新斯的明抑制血浆假性胆碱酯酶而加强和延长琥珀胆碱的作用。

【临床应用】静脉注射作用快而短暂,对喉肌的麻痹力强,故适用于气管内插管、气管镜、食道镜等短时的操作。静脉滴注适用于较长时手术。

因可引起强烈的窒息感,故对清醒的患者禁用。一般继硫喷妥钠静脉注射后给药,成人短时外科手术,通常用1%~5%氯化琥珀胆碱溶液静脉注射,剂量为0.5~1.0mg/kg,为了达到长时间肌松作用,可用5%葡萄糖液配制后静脉滴注,对此药反应的个体差异较大,须按反应情况控制滴速,以达到满意的肌松程度。

【不良反应及应用注意】过量致呼吸肌麻痹,用时必须备有人工呼吸机。肌束颤动的危害是损伤肌梭,引起肌肉酸痛甚至有形态的改变。一般3~5天自愈。

使眼外骨骼肌短暂地收缩,能升高眼内压,青光眼和白内障晶体摘除术患者禁用。

遗传性血浆胆碱酯酶活性降低的特异质病人和有机磷酸酯类中毒者对琥珀胆碱高度敏感,易中毒,应提高警惕。国外报道3000人中有一人具有上述遗传性缺陷,我国人可能少些,但仍应注意。特异质反应尚可表现为恶性高热。

此外,琥珀胆碱能使肌肉持久性除极化而释出钾离子,使血钾升高,故在烧伤,广泛性软组织损伤、偏瘫和脑血管意外的患者(一般血钾已较高),禁用琥珀胆碱,以免产生高血钾症性心跳骤停。

有些氨基甙类抗生素和多肽类抗生素在大剂量时,也有肌肉松弛作用,与琥珀胆碱合用时,易致呼吸麻痹,应注意。

严重肝功能不全、营养不良和电解质紊乱者慎用。

二、非除极化型肌松药

又称竞争型肌松药(competitivemuscular relaxants),此类药物与运动神经终板膜上的N2胆碱受体结合,能竞争性地阻断ACh的除极化作用,使骨骼肌松弛。

竞争型肌松药的作用特点是:①在同类阻断药之间有相加作用。②吸入性全麻药(特别如乙醚等)和氨基甙类抗生素(如链霉素)能加强和延长此类药物的肌松作用。③与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用,故过量时可用适量的新斯的明解毒。④兼有程度不等的神经节阻断作用,可使血压下降。

筒箭毒碱

筒箭毒碱(d-tubocurarine)是从南美洲生产的植物浸膏箭毒(curarc)中提出的生物碱,右旋体具药理活性。口服难吸收,静脉注射后3~4分钟即产生肌松作用,头颈部小肌肉首先受累;然后波及四肢、躯干和颈部的其它肌肉;继而因肋间肌松弛,出现腹式呼吸;如剂量过大,进而累及膈肌,病人可因呼吸肌麻痹而死亡。由于筒箭毒碱的作用维持时间较短,如及时进行人工呼吸,可挽救生命。同时可用新斯的明解救。

因筒箭毒碱具有神经节阻断和促进组胺释放等作用,故可使血压短时下降、心跳减慢、支气管痉挛和唾液分泌过多。禁用于重症肌无力、支气管哮喘和严重休克患者。10岁以下儿童对此药高敏反应较多,故不宜用于儿童。由于本药来源有限,并有一定缺点,故已少用。国产的氯甲左箭毒(dimethyl-L-curine dimethochloride)可供代用。

加拉碘铵

加拉碘铵(三碘季铵酚gallaminetricthiodide,flexedil)是含有三个季铵基团的人工合成的非除极化型肌松药。

加拉碘铵

肌松作用和筒箭毒碱相似,但无阻断神经节和释放组胺的作用,却有较强的阿托品样作用,能明显解除迷走神经的张力,使心率加快,血压轻度升高,心输出量增加。静脉给药大部分经肾排出。重症肌无力、心动过速、高血压及肾功能不全者忌用。

泮库溴铵类

近年研制出几种更较安全的新的非除极化型肌松药,它们是:

泮库溴铵(pancuronium),肌松作用较筒箭毒碱强5~10倍。静脉注射量为0.04~0.1mg/kg,在体内约20%在肝代谢,余者经肾与胆汁排泄。

维库溴铵(vecuronium),肌松作用强,静脉注射0.08mg/kg经3~5分钟,血药浓度即达峰值,维持效应20~35分钟,介于琥珀胆碱与筒箭毒碱之间。在体内部分经胆汁排泄,部分被酯解(非胆碱酯酶所催化)。

阿曲库铵(atracutium),静脉注射0.4mg/kg也迅速见效,维持20~35分钟,也属中等强度肌松药。在体内很少被排泄,大部分被酯解。

以上三药都不阻断神经节N1受体,较少促组胺释放。不良反应也较少。适于在各类手术、气管插管术、破伤风及惊厥时作肌松药用。

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胆碱受体阻断药(Ⅱ)-N胆碱受体阻断药 制剂及用法:

氯化琥珀胆碱(succinylcholinechloride)用量见上文。极量:0.25g/次。 氯化筒箭毒碱(tubocurarinechloride)6~9mg/次,重复时用量减半。 加拉碘铵(三碘季铵酚gallaminetriethiodide,flexedil)1mg/kg/次,重复时用量减半。......

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