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《药理学》

第一节 阿片生物碱类镇痛药

阿片(opium)为罂粟科植物罂粟(Papaversomniferum)未成熟蒴果浆汁的干燥物,含有20余种生物碱,从化学结构上可分为菲类和异喹啉类两大类型。前者如吗啡(含量约10%)和可待因,具有镇痛作用;后者如罂粟碱,具有平滑肌松弛作用。

吗啡

【化学结构及构效关系】 吗啡(morphine)的分子结构由四部分组成:①保留四个双键的氢化菲核(环A、B、C);②与菲核环B相稠合的N-甲基哌啶环;③连接环A与环C的氧桥;④环A上的一个酚羟基与环C上的醇羟基。酚羟基氢原子被甲基取代,则镇痛作用减弱(如可待因);叔胺氮被烯丙基取代,则不仅镇痛作用减弱,而且成为吗啡的拮抗药,如烯丙吗啡和纳洛酮(表18-1)。

【体内过程】口服后易自胃肠道吸收,但首关消除明显,生物利用度低,故常用注射给药。皮下注射后30分钟已有60%吸收。约1/3与血浆蛋白结合。未结合型吗啡迅速分布于全身,仅有少量通过血脑屏障,但已足以发挥中枢性药理作用。主要在肝内与葡萄糖醛酸结合而失效,其结合物及小量未结合的吗啡于24小时内大部分自肾排泄。血浆t1/22.5~3小时。吗啡有小量经乳腺排泄,也可通过胎盘进入胎儿体内。

【药理作用】吗啡是镇痛药的代表,主要作用于中枢神经系统及胃肠平滑肌。

1.中枢神经系统

(1)镇痛、镇静吗啡有强大选择性镇痛作用,皮下注射5~10mg即能明显减轻或消除疼痛,但意识及其他感觉不受影响。吗啡对各种疼痛都有效,而对持续性慢性钝痛的效力大于间断性锐痛。吗啡还有明显镇静作用;并能消除由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应,因而显著提高对疼痛的耐受力。随着疼痛的缓解以及对情绪的影响,可出现欣快症(euphoria)。如外界安静,则可使患者入睡。大剂量(15~20mg)时镇痛镇静作用更明显。一次给药,镇痛作用可持续4~5小时。

对吗啡镇痛作用部位曾有研究,我国药理学者于六十年代初期报道微量吗啡注入家兔第三脑室周围能引起镇痛;以后相继证明吗啡注射于第三脑室尾端至第四脑室头端的神经结构均有镇痛作用,最有效的镇痛部位是导水管周围灰质(图)18-1。

(2)抑制呼吸治疗量吗啡即可抑制呼吸,使呼吸频率减慢、潮气量降低;剂量增大,则抑制增强。急性中毒时呼吸频率可减慢至3~4次/分。吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性,同时,对桥脑内呼吸调整中枢也有抑制作用。

(3)镇咳 吗啡抑制咳嗽中枢,有镇咳作用。

(4)其他吗啡可缩瞳,针尖样瞳孔为其中毒特征。吗啡可引起恶心、呕吐。

2.消化道吗啡可止泻及致便秘。其原因主要是吗啡兴奋胃肠平滑肌,提高其张力。甚至

表18-1吗啡及其衍生物的化学结构

吗啡及其衍生物的化学结构

吗啡镇痛作用的部位(脑内)箭头表示第三脑室(Ⅲ)尾端、导水管周围灰质及第四脑室(Ⅳ)头端。

图18-1 吗啡镇痛作用的部位(脑内)箭头表示第三脑室(Ⅲ)尾端、导水管周围灰质及第四脑室(Ⅳ)头端。

C:尾核;T:丘脑;P:壳核;GP:苍白球

含脑啡肽的神经元与疼痛

图18-2含脑啡肽的神经元与疼痛

疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质(可能为P物质),

该递质与接受神经元上的受体结合,将痛觉冲动传入脑内.感觉神经元末梢上

存在阿片受体,含脑啡肽的神经元释放脑啡肽,后者与阿片受体结合,

减少感觉神经末梢释放P物质,从而防止痛觉冲动传入脑内.E:脑啡肽;SP:P物质

达到痉挛的程度。由于胃窦部及十二指肠上部张力提高,蠕动受抑制,胃排空延迟;小肠及大肠平滑肌张力提高,使推进性蠕动减弱,食糜通过延缓;回盲瓣及肛门括约肌张力提高,肠内容物通过受阻;此外,吗啡抑制消化液的分泌,使食物消化延缓;加上吗啡对中枢的抑制,使患者便意迟钝,因而引起便秘。治疗量吗啡引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩,使胆道排空受阻,胆囊内压力明显提高,可导致上腹不适甚至胆绞痛。阿托品可部分缓解之。

3.心血管系统吗啡扩张阻力血管及容量血管,引起体位性低血压,其降压作用是由于它使中枢交感张力降低,外周小动脉扩张所致。降压作用可部分地被抗组胺药所对抗,因而该作用部分地与吗啡释放组胺有关。吗啡抑制呼吸,使体内CO2蓄积,故致脑血管扩张而颅内压增高。

4.其他治疗量吗啡能提高膀胱括约肌张力,导致尿潴留;还能促进垂体后叶释放抗利尿激素;大剂量吗啡能收缩支气管。

【作用机制】现有资料证明,在体内存在有“抗痛系统”,它由脑啡肽神经元、脑啡肽及阿片受体共同组成。去极化或刺激脑啡肽神经通路可引起脑啡肽释放,并依赖于钙离子。在正常情况下约有20%~30%的阿片受体与脑啡肽结合,起着疼痛感觉的调控作用,维持正常痛阈,发挥生理性止痛机能,镇痛药的作用是激动阿片受体,激活了脑内“抗痛系统”,阻断痛觉传导,产生中枢性镇痛作用。

1.阿片受体及内源性阿片样活性物质七十年代初证实了脑内有阿片受体,而且各种镇痛药与阿片受体的亲和力与它们的镇痛效力之间呈现高度相关性。阿片受体在脑内分布广泛而不均匀,受体密度较高的部位如脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质都是和疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关的神经结构;而受体密度最高的边缘系统以及蓝斑核,则多是与情绪及精神活动有关的脑区。中脑盖前核的阿片受体可能与缩瞳有关。延脑的孤束核处的阿片受体与药物引起的镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关。脑干极后区、孤束核、迷走神经背核等部位的阿片受体与胃肠活动有关。肠肌本身也有阿片受体。

阿片受体的发现提示脑内可能存在相应的内源性阿片样活性物质,不久即自脑内分离出两种五肽,即甲硫氨酸脑啡肽(M-enkephalin)和亮氨酸脑啡肽(L-enkephalin),它们在脑内的分布与阿片受体的分布近似,并能与阿片受体呈立体特异性结合而产生吗啡样作用,这种作用可被吗啡拮抗药纳洛酮所拮抗。继发现脑啡肽之后,又自垂体中分离出几种较大的肽类,称为内啡肽(endorphins),如β-内啡肽(β-endorphin)及强啡肽(dynorphin A)。迄今已发现近20种作用与阿片生物碱相似的肽类,统称为内阿片样肽(或内阿片肽)。内阿片肽可能是神经递质或神经调质(即调节神经递质释放的物质)或神经激素,在机体内起着痛觉感受的调控或内源性镇痛系统以及调节心血管及胃肠功能的作用,例如在脊髓感觉神经末梢已发现阿片受体,实验资料提示脑啡肽可能通过抑制感觉神经末梢释放一种兴奋性递质(P物质),从而干扰痛觉冲动传入中枢(图18-2)。至于吗啡类药物的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体结合,模拟内阿片肽而发挥作用的。

2.阿片受体的多型性、亚型及其效应通过对阿片受体配体结合的实验研究,现认为阿片受体可分为μ、δ、κ、及σ型,μ、δ及σ型各又可分为1和2两种亚型。对各型激动时的效应不同;各种内阿片肽对不同型阿片受体的亲和力不同,现认为亮氨酸脑啡肽及强啡肽分别为δ及κ受体的内源性配体,而μ受体及σ受体的内源性配体则尚未明确。吗啡类药物对不同型的亲和力及内在活性都不完全相同,因此有些药物是激动药(如吗啡、哌替啶);有些是拮抗药(如纳洛酮);还有些药物对一型是拮抗药,而对另一型则是激动药或部分激动药(如喷他佐辛、烯丙吗啡、丁丙诺啡)(表18-2)。近来有研究指出阿片受体之间可能存在变构关系,如与吗啡结合的受体(μ)和与脑啡肽结合的受体(δ)是一个蛋白质分子或一处复合体上的不同结合点;β-内啡肽有两个结合点,即氨基端的脑啡肽结合点和羧基端的吗啡结合点;对其中一个结合点的作用可以变构影响另一结合点的结合性能。

表18-2激动各型阿片受体时的效应及药物作用比较

受体型
激动时效应μδκσ
镇痛脊髓以上水平脊髓水平脊髓水平-
呼吸抑制+++++-
瞳孔缩小缩小-散大
胃肠活动减少减少--
平滑肌痉挛++++--
行为、精神活动欣快++欣快++烦躁不安++烦躁不安++
镇静++镇静++镇静++致幻
身体依赖性+++++-
化合物
阿片肽类
β-内啡肽+++++++++-
亮氨酸脑啡肽++++--
甲硫氨酸脑啡肽+++++--
强啡肽++++++-
阿片类药物
完全激动药
吗啡++++++-
可待因+++-
哌替啶++++-
埃托啡+++++++++-
芬太尼++++--
部分/混合激动药
喷他佐辛+*++++
烯丙吗啡++(++)(++)+
丁丙诺啡(+++)---
拮抗药
纳洛酮++++++++

纳曲酮

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O2的敏感性,使急促浅表的呼吸得以缓解。但对于休克、昏迷及严重肺功能不全者禁用。

3.止泻适用于急、慢性消耗性腹泻以减轻症状。可选用阿片酊或复方樟脑酊;如为细菌感染,应同时服用抗菌药。

【不良反应】

1.治疗量吗啡有时可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制、嗜睡等副作用。

2.连续反复多次应用吗啡易产生耐受性及成瘾,一旦停药,即出现戒断症状,表现为兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻,甚至虚脱、意识丧失等。若给以治疗量吗啡,则症状立即消失。成瘾者为追求吗啡的欣快症及避免停药所致戒断症状的痛苦,常不择手段获取吗啡(称为“强迫性觅药行为”),危害极大。故对吗啡等成瘾性药物应严格控制使用,并按国家颁布的《麻醉药品管理条例》严格管理。吗啡耐受性与成瘾性的产生主要由于神经组织对吗啡的适应性;与吗啡成瘾及戒断症状有直接联系的是蓝斑核,该核由去甲肾上腺素能神经元组成,且有阿片受体密集;吗啡或脑啡肽均可抑制蓝斑核放电,当动物对吗啡耐受或成瘾后,该核放电也出现耐受,一旦停用吗啡,则放电加速,同时出现戒断症状,提示戒断症状与蓝斑核去甲肾上腺素能神经元活动增强有关。据报道,能抑制蓝斑核放电的可乐定可缓解吗啡戒断症状。

【急性中毒】表现为昏迷、瞳孔极度缩小(严重缺氧时则瞳孔散大)、呼吸高度抑制、血压降低甚至休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。需用人工呼吸、给氧抢救;吗啡拮抗药纳洛酮对吗啡之呼吸抑制有显著效果,如用药无效,则吗啡中毒的诊断可疑。

【禁忌证】吗啡能通过胎盘或乳汁抑制胎儿或新生儿呼吸,同时能对抗催产素对子宫的兴奋作用而延长产程(原因未明),故禁用于分娩止痛及哺乳妇女止痛。由于抑制呼吸及抑制咳嗽反射以及释放组胺而致支气管收缩,故禁用于支气管哮喘及肺心病患者。颅脑损伤所致颅内压增高的患者、肝功能严重减退患者禁用。

可待因

可待因(codeine)又称甲基吗啡,在阿片中含量约0.5%。口服后易吸收。大部分在肝内代谢,有10%可待因脱甲基后转变为吗啡而发挥作用。

可待因的镇痛作用仅为吗啡的1/12。镇咳作用为其1/4。持续时间则与吗啡相似。镇静作用不明显。欣快症及成瘾性也弱于吗啡。在镇咳剂量时,对呼吸中枢抑制轻微,又无明显便秘、尿潴留及体位性低血压的副作用。

临床上,可待因用于中等程度疼痛止痛,与解热镇痛药合用有协同作用。可待因也是典型的中枢性镇咳药(见第三十章)。{2}第二节 人工合成镇痛药

吗啡易成瘾,是其严重缺点。为了寻找更好的代用品,合成了哌替啶、安那度、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛、二氢埃托啡等药,它们的成瘾性均较吗啡轻。较常用的几个药物的化学结构见图18-3

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~4小时。镇痛效力弱于吗啡,注射80~100mg哌替啶约相当于10mg吗啡的镇痛效力。约10%~20%患者用药后出现欣快。哌替啶与吗啡在等效镇痛剂量时,抑制呼吸的程度相等。对延脑CTZ有兴奋作用,并能增加前庭器官的敏感性,易致眩晕、恶心、呕吐。

2.平滑肌能中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力,减少推进性蠕动,但因作用时间短,故不引起便秘,也无止泻作用。能引起胆道括约肌痉挛,提高胆道内压力,但比吗啡弱。治疗量对支气管平滑肌无影响,大剂量则引起收缩。对妊娠末期子宫,不对抗催产素兴奋子宫的作用,故不延缓产程。

3.心血管系统治疗量可致体位性低血压,原因同吗啡。由于抑制呼吸,也能使体内CO2蓄积,脑血管扩张而致脑脊液压力升高。

【临床应用】

1.镇痛哌替啶对各种剧痛如创伤性疼痛、手术后疼痛、内脏绞痛、晚期癌痛都有止痛效果。但对慢性钝痛则不宜使用,因仍有成瘾性。新生儿对哌替啶抑制呼吸作用极为敏感,故产妇于临产前2~4小时内不宜使用。

2.麻醉前给药及人工冬眠哌替啶的镇静作用可消除患者手术前紧张、恐惧情绪,减少麻醉药用量;与氯丙嗪、异丙嗪合用组成冬眠合剂用于人工冬眠疗法。

【不良反应】治疗量哌替啶与吗啡相似,可致眩晕、出汗、口干?

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美沙酮

美沙酮(methadone)有左旋体及右旋体。左旋体较右旋体效力强8~50倍。常用其消旋体。药理作用性质与吗啡相似,但它口服与注射同样有效(吗啡口服利用率低)。其镇痛作用强度与持续时间与吗啡相当。耐受性与成瘾性发生较慢,戒断症状略轻,且易于治疗。一次给药后,镇静作用较弱,但多次用药有显着镇静作用。抑制呼吸、缩瞳、引起便秘及升高胆道内压力都较吗啡轻。适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。

喷他佐辛

喷他佐辛(pentazocine,镇痛新)为苯并吗啡烷类衍生物,其哌啶环中N上甲基为异戊烯基取代而成的合成镇痛药。主要激动κ、σ受体;但又可拮抗μ受体(见表18-2)。

【药理作用和临床应用】按等效剂量计算,本药的镇痛效力为吗啡的1/3,一般皮下或肌内注射30mg的镇痛效果与吗啡10mg相当。其呼吸抑制作用约为吗啡的1/2;增加剂量至30mg以上,呼吸抑制作用并不按比例增强;用量达60~90mg,则可产生精神症状,大剂量纳洛酮可对抗之。本药可减慢胃排空并延缓肠管运送肠内容物的时间,但对胆道括约肌的兴奋作用较弱,胆道内压力上升不明显。对心血管系统的作用不同于吗啡,大剂量反而增快心率,升高血压。对冠心病患者,静脉注射能提高平均主动脉压、左室舒张末期压,因而增加心脏作功量。本药能提高血浆中去甲肾上腺素水平,这与它兴奋心血管系统的作用有关。由于本药尚有一定的拮抗μ受体的作用,因而成瘾性很小,在药政管理上已列入非麻醉品。本药能减弱吗啡的镇痛作用;对吗啡已产生耐受性的患者,可促进戒断症状的产生。它拮抗吗啡类抑制呼吸的作用不明显。适用于各种慢性剧痛,口服及注射后吸收均良好,肌内注射后0.25~1小时达血药浓度峰值。口服后,在肝中的首过消除显著,进入全身循环的镇痛新不到20%,故口服后需1~3小时才达血药浓度峰值。本药主要在肝内代谢,代谢速率个体差异较大,这可能是它镇痛效果个体差异大的原因。肌内注射后t1/2约2小时;口服后作用持续5小时以上。

【不良反应】常见镇静、眩晕、恶心、出汗。剂量增大能引起呼吸抑制、血压升高、心率增快;有时可引起焦虑、恶梦、幻觉等。纳洛酮能对抗其呼吸抑制的毒性。

二氢埃托啡

二氢埃托啡(dihydroetorphine)为我国生产的强镇痛药。为吗啡受体激动药。其镇痛作用是吗啡的12000倍。用量小,一次20~40μg 。镇痛作用短暂,仅2小时左右。小剂量间断用药不易产生耐受性而大剂量持续用药则易出现耐受性。它也可成瘾,但较吗啡轻。常用于镇痛或吗啡类毒品成瘾者的戒毒。

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第三节 其他镇痛药:

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