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《药理学》

第一节 钙、钙通道与钙拮抗药的分类

一、钙离子的生理意义

钙是体内重要的阳离子之一,具有多项生理作用,早年知钙是心搏动、血液凝固所必需,现知钙还参与许多生理、生化反应,包括神经细胞兴奋性,递质释放,肌肉收缩,腺体分泌,细胞运动等(表21-1)。

表21-1 Ca2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应

组织细胞细胞过程钙拮抗药的效应
窦房结、房室结除极抑窦房结起搏、抑房室结传导
心脏工作肌除极、收缩抑制动作电位2相、降低收缩性
动脉(冠状、肺、外周)收缩降低外周阻力、解冠脉痉缩、降肺动脉阻力
静脉收缩减少静脉回流
支气管、胃肠道、泌尿道及子宫平滑肌收缩缓解哮喘、食管痉缩、胆绞痛、痛经、解输尿管、膀胱疼痛
胰腺、脑垂体、肾上腺髓质分泌减少胰岛素、垂体激素、儿茶酚胺的分泌
唾液腺、泪腺、胃粘膜分泌减少唾液、泪、胃泌素的分泌
肥大细胞组胺释放抑制脱颗粒
多形核白细胞运动、释溶酶体酶抑制中性白细胞的激活
血小板聚集、收缩、胞排抑制血小板的激活
神经细胞递质释放减少递质释放

二、钙通道的类型与分子结构

钙通道是细胞膜中蛋白质小孔,Ca2+及Ba2+能通透进入细胞内,其他离子通透率甚低。当膜电位接近—40mV时,钙通道开放率明显增加,单个钙通道每秒钟可通过3×106个Ca2+

1.钙拮抗药对前者的阻滞作用比对后者为强。电压门控性钙通道中,根据电导值、动力学特性等的不同,又分为几种亚型,现知有L、T、N、P型。L型(long-lasting)开放时间久,约10~20ms,表现为持续长时钙内流,电导值25pS,激活电位-10mV,失活电位-60~-10mV ,衰变时间>500ms。T型(transient)的开放时间短暂,引起瞬间短小Ca2+电流,电导值9pS,激活电位-70mV,失活电位-100~-60mV,衰变时间20~50ms。N型(neither L nor T)见于神经元中,调节神经递质释放,电导值13pS,激活电位-10mV,失活电位-100~-40mV,衰变时间50~80 ms。P型最初在哺乳动物小脑浦肯野细胞中发现,故名,电导值随条件不同变动在9~19pS之间,激活电位-50mV,失活极慢,t1/2约1s。随着研究深入,可能会有新的亚型被发现。

2.对钙通道的分子结构研究最多的是骨骼肌横管中的L型通道,现知它由5个亚单位所组成,即α1(175kD),α2(143kD),β(54kD),γ(30kD),δ(27kD)。其中,α1与β亚单位胞内侧有磷酸化部位,α2·γ·δ亚单位胞外侧有糖基化部位。各亚单位排列如图21-1。

钙通道各亚单位位置示意图

图21-1 钙通道各亚单位位置示意图

P磷酸化部位 Ψ糖基化部位

α1亚单位是主要功能单位,它能单独发挥钙通道的作用。几种钙拮抗药硝苯地平、维拉帕米的受体(结合位点)也在α1上。α1亚单位有4个重复结构域,每域含6个跨膜α-螺旋片段,分别称S1,S2,…S5,S6,都是疏水性的。S4含5~6个带正电荷精氨酸,对膜电位的变化极为敏感,是钙通道的电压传感器。S5与S6之间较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ca2+通透,其邻近部位常是钙拮抗药的结合部位。硝苯地平等二氢吡啶类药的结合位点主要在Ⅲ域S6及其细胞外侧,另也结合于Ⅳ域S6及其胞外侧,所以认为二氢吡啶类作用于细胞膜外侧,维拉帕米的结合位点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内侧片段上,所以认为它作用于细胞膜内侧。这些钙拮抗药与钙通道结合后,引起通道蛋白质构象变化,终而阻滞Ca2+向细胞的内流。

三、钙拮抗药的分类

钙拮抗药品种繁多,为了便于临床选用,世界卫生组织(WHO)曾于1987年公布钙拮抗药的分类,先按药对钙通道的选择性分为两类;再按药对心血管系的作用,将药分为6类。

(一)选择性钙拮抗药

1.苯烷胺类,维拉帕米、加洛帕米。

钙通道α亚单位的分子结构与二类受体的结合位点

图21-2 钙通道α亚单位的分子结构与二类受体的结合位点

2.二氢吡啶类,硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平等。

3.yaolixue019.jpg" alt=""/>类,地尔硫

(二)非选择性钙拮抗药

1.氟桂嗪类,氟桂嗪、桂利嗪等。

2.普尼拉明类,普尼拉明等。

3.其他类,哌克昔林等。

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第二节 钙拮抗药的作用与临床应用:

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