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《药理学》

第一节 调血脂药

血脂以胆固醇酯(CE)和甘油三酯(TG)为核心,外包胆固醇(Ch)和磷脂(PL)构成球形颗粒。再与载脂蛋白(apo)相结合,形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。脂蛋白可分为乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)等。凡血浆中VLDL、IDL、LDL及apo B浓度高出正常为高脂蛋白血症,易致动脉粥样硬化。近年来证明HDL、apo A浓度低于正常,也为动脉粥样硬化危险因子。

高脂蛋白血症可分为6型(见表25-1)

表25-1 高脂蛋白血症的分型

分型脂蛋白变化血脂变化
CMTG↑↑↑TC↑
ⅡaLDLTC↑↑
ⅡbVLDL及LDLTG↑↑TC↑↑
IDLTG↑↑TC↑↑
VLDLTG↑↑
CM及VLDLTG↑↑TC↑

对血浆脂质代谢紊乱,首先要调节饮食,食用低热卡、低脂肪、低胆固醇类食品,加强体育锻炼及克服吸烟等不良习惯。如血脂仍不正常,再用药物治疗。凡能使LDL、VLDL、TC(总胆固醇)、TG、apo B降低,或使HDL、apo A升高的药物,都有抗动脉粥样硬化作用。

胆汗酸结合树脂

考来烯胺(cholestyramine,消胆胺)和考来替泊(降胆宁,colestipol)都为碱性阴离子交换树脂,不溶于水,不易被消化酶破坏。

【药理作用】能明显降低血浆TC和LDL-c(LDL-胆固醇)浓度,轻度增高HDL浓度。本类药物口服不被消化道吸收,在肠道与胆汁酸形成络合物随粪排出,故能阻断胆汁酸的重吸收。由于肝中胆汁酸减少,使胆固醇向胆汁酸转化的限速酶——7-α羟化酶更多地处于激活状态,肝中胆固醇向胆汁酸转化加强。胆汁酸也是肠道吸收胆固醇所必需,树脂与胆汁酸络合,也影响胆固醇吸收。以上作用使肝中胆固醇水平下降,肝脏产生代偿性改变:一是肝细胞表面LDL受体数量增加,促进血浆中LDL向肝中转移,导致血浆LDL-c和TC浓度下降。另一改变是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-Co A)还原酶(肝脏合成胆固醇限速酶)活性增加,使肝脏胆固醇合成增多。因此,本类药物与HMG-CoA还原酶抑制剂合用,降脂作用增强。

【临床应用】用于Ⅱa型高脂血症,4~7天生效,2周内达最大效应,使血浆LDL、胆固醇浓度明显降低。对纯合子(homozygous)家族性高血脂症,因患者肝细胞表面缺乏LDL受体功能,本类药物无效。

【不良反应】常致恶心、腹胀、便秘等。长期应用,可引起脂溶性维生素缺乏。考来烯胺因以氯化物形式应用,可引起高氯性酸血症。也可妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地黄类药物吸收,它们应在本类药用前1小时或用后4小时服用。

烟酸

烟酸(nicotinicacid)是一广谱调血脂药,对多种高脂血症有效。

【药理作用】大剂量烟酸能使VLDL和TG浓度下降,1~4天生效,血浆TG浓度可下降20%~50%,作用程度与原VLDL水平有关。5~7天后,LDL-c也下降。与考来烯胺合用,降LDL-c作用加强。降脂作用可能与抑制脂肪组织中脂肪分解,抑制肝脏TG酯化等因素有关。本品能使细胞cAMP浓度升高,有抑制血小板和扩张血管作用,也可使HDL-c浓度增高。

【体内过程】口服后吸收迅速,服用1g,经30~60分可达血药浓度高峰。血浆t1/2为45分。用量超过3g,以原形自尿中排出增加。

【临床应用】对Ⅱ、 Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症均有效。也可用于心肌梗塞。

【不良反应】有皮肤潮红、瘙痒等不良反应,是前列腺素中介的皮肤血管扩张所引起,服药前30分服用阿司匹林325mg可以减轻。胃肠刺激症状如恶心、呕吐、腹泻与较常见。大剂量可引起血糖升高。尿酸增加,肝功异常。

苯氧酸类

氯贝特(氯贝丁酯,clofibrate)又名安妥明(atromid-s)是最早应用的苯氧酸(fibric acid)衍化物,降脂作用明显,但不良反应多而严重。新的苯氧酸类药效强毒性低,有吉非贝齐(gemfibrozil),苯扎贝特(bezafibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)等。

【药理作用】口服后,能明显降低病人血浆TG、VLDL、IDL含量,而使HDL升高。对LDL作用与患者血浆中TG水平有关。对单纯高甘油三酯血症患者的LDL无影响,但对单纯高胆固醇血症患者的LDL可下降15%。此外,本类药物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度,增加纤溶酶活性等作用。

降低血浆TG、VLDL、IDL作用与增加脂蛋白脂酶活性,促进TG代谢有关,也与减少VLDL在肝脏中合成与分泌有关。升高HDL作用是降低VLDL的结果。正常时VLDL中的甘油三酯与HDL中的胆固醇酯有相互交换作用。VLDL减少,使交换减弱,胆固醇酯留于HDL中,使HDL升高。

【体内过程】口服吸收迅速而完全,数小时即达血药浓度高峰,水解后放出有活性的酸基,能与血浆蛋白结合。部分有肝肠循环,主要以葡萄糖醛酸结合物形式从肾脏排出。

【临床应用】本类药物以降TG、VLDL及IDL为主,所以临床应用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高血脂症。尤其对家族性Ⅲ型高血脂症效果更好。也可用于消退黄色瘤。对HDL-c下降的轻度高胆固醇血症也有较好疗效。

【不良反应】苯氧酸类药物不良反应较轻。有轻度腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应。偶有皮疹、脱发、视物模糊、血象异常等。

HMG-CoA还原酶抑制剂

HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A,3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A)还原酶抑制剂最早是从霉菌培养液中提取,有美伐他汀(mevastatin)、乐伐他汀(lovastatin)、以后又有美伐他汀的羟基化、甲基化衍生物普伐他汀(pravastatin)、塞伐他汀(simvastatin)。美伐他汀药效弱而不良反应多,未用于临床。

【药理作用】能明显降低血浆TC和LDL-c.患者每天服用本类药物10~40mg,血浆TC与LDL-c可下降20%~40%。如与胆汁酸结合树脂合用,作用更强,也使VLDL明显下降,对TG作用较弱,可使HDL-c上升。能抑制肝脏合成胆固醇的限速酶HMG-CoA还原酶活性,从而阻断HMG-CoA向甲基二羟戊酸转化,使肝内胆固醇合成减少。由于肝内胆固醇含量下降,可解除对LDL受体基因抑制,使LDL受体合成增加,从而使血浆中LDL、IDL大量被摄入肝脏,使血浆LDL-c、IDL-c降低,由于肝脏胆固醇减少,使VLDL合成减少。降LDL-c作用以乐伐他汀最强,普伐他汀最弱。

【体内过程】乐伐他汀和塞伐他汀口服后在肝脏将内酯环打开才转化成活性物质。用药后1.3~2.4小时血药浓度达到高峰。原药和代谢活性物质与血浆蛋白结合率为95%左右。大部分药物分布于肝脏,随胆汁排出。

【临床应用】对原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、Ⅲ型高脂蛋白血症,以及糖尿病性、肾性高脂血症均为首选药物。对纯合子家族性高胆固醇血症无降低LDL-c功效,但可使VLDL下降。

【不良反应】本类药物不良反应轻。约10%患者有轻度胃肠症状、头痛或皮疹。少数患者有血清转氨酶、碱性磷酸酶、肌磷酸激酶升高和肌肉触痛。超大剂量乐伐他汀可引起狗白内障,临床应用尚未发现,但应注意。

表25-2 常用调血脂药对血脂水平的影响

药 物剂量(日)效应
TCLDL-cTGHDL-c
胆汁酸结合树脂24~30g↓20%↓20%~25%无或↑↑3%~5%
烟酸4g↓25%↓25%↓20%~50%↑15%~30%
吉非贝齐1200mg↓15%↓10%~15%↓20%~50%↑20%
HMC-CoA还原酶抑制剂10~40mg↓15%~30%↓20%~40%↓10%~25%↑2%~12%

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第二节 抗氧化剂:

氧自由基可使血管内皮损伤,对LDL进行氧化修饰,可促进动脉粥样硬化形成与发展。维生素C、维生素E有抗氧化作用,部分动物实验表明的抗动脉粥样硬化形成的作用。近年发现普罗布考降脂作用较弱,而抗氧化作用较强,对动脉粥样硬化呈现良好防治效应。......

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