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《药理学》

第二节 抗甲状腺药

可用于治疗甲状腺功能亢进(甲亢)的药物有硫脲类、碘化物、放射性碘及β受体阻断药。

一、硫脲类

硫脲类可分为二类:(1)硫氧嘧啶类,包括甲硫氧嘧啶(methylthiouracil),丙硫氧嘧啶(propylthiouracil);(2)咪唑类,包括甲巯咪唑(thiamazole,他巴唑),卡比马唑(carbimazole,甲亢平)它们的化学结构如下:

硫脲类化学结构

【药理作用及作用机制】硫脲类的基本作用是抑制甲状腺过氧化物酶所中介的酪氨酸的碘化及偶联,而药物本身则作为过氧化物酶的底物而被碘化,使氧化碘不能结合到甲状腺球蛋白上,从而抑制甲状腺激素的生物合成。硫脲类药物对已合成的甲状腺激素无效,须待已合成的激素被消耗后才能完全生效。一般用药2~3周甲亢症状开始减轻,1~3个月基础代谢率才恢复正常。本类药物长期应用后,可使血清甲状腺激素水平显著下降,反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生,腺体增大、充血,重者可产生压迫症状。

丙硫氧嘧啶还能抑制外周组织的T4转化为T3,能迅速控制血清中生物活性较强的T3水平,故在重症甲亢、甲亢危象时该药可列为首选。此外,硫脲类药物尚有免疫抑制作用,能轻度抑制免疫球蛋白的生成,使血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白(thyroid stimulating immunoglobulin TSI)下降,因此对甲亢患者除能控制高代谢症状外,对病因也有一定的治疗作用,因认为甲亢的发病与自体免疫机制异常有关。

【临床应用】 主要用于甲状腺功能亢进。

1.内科药物治疗 适用于轻症和不宜手术或131I治疗者,如儿童、青少年及术后复发而不适于131I治疗者可用。开始治疗给大剂量以对甲状腺激素合成产生最大抑制作用。经1~3个月后症状明显减轻,当基础代谢率接近正常时,药量即可递减,直至维持量,疗程1~2年。

2.手术前准备 为减少甲状腺次全切除手术病人在麻醉和手术后的合并症,防止术后发生甲状腺危象。在手术前应先服用硫脲类药物,使甲状腺功能恢复或接近正常。然后于术前两周加服碘剂,以利手术进行及减少出血。

3.甲状腺危象的治疗 甲状腺危象的患者可因高热、虚脱、心力衰竭、肺水肿、电解质紊乱而死亡。此时除主要应用大剂量碘剂和采取其他综合措施外,大剂量硫脲类可作为辅助治疗,以阻断甲状腺激素的合成。

普萘洛尔等也是甲亢及甲状腺危象时有价值的辅助治疗药,用于不宜用抗甲状腺药,不宜手术及131I治疗的甲亢患者。主要通过其阻断β受体的作用而改善甲亢的症状。此外还能抑制外周T4脱碘成为T3,因T3是主要的外周激素,故这一作用有助于控制甲亢。

β受体阻断药不干扰硫脲类药物对甲状腺的作用,且作用迅速,对甲亢所致的心率加快,心收缩力增强等交感神经活动增强的表现很有效。但单用时其控制症状的作用有限。若与硫脲类药物合用则疗效迅速而显著。

【体内过程】硫氧嘧啶类药物口服后吸收迅速,生物利用度约为80%。血浆蛋白结合率约为75%,在体内分布较广、易进入乳汁和通过胎盘。主要在肝内代谢。t1/2为2小时。

甲巯咪唑的血浆t1/2约为4.7小时,但在甲状腺组织中药物浓度可维持16~24小时,其疗效与甲状腺内药物浓度有关,而后者的高低又与每日给药量呈正相关。每日给药一次(30mg)与每日给药三次(每次10mg)一样,都可发挥较好的疗效。

卡比马唑为甲巯咪唑的衍化物,在体内转化成甲巯咪唑而发挥作用。

【不良反应】常见的不良反应有搔痒、药疹等过敏反应,多数情况下不需停药也可消失。严重不良反应有粒细胞缺乏症。一般发生在治疗后的2~3个月内,故应定期检查血象,若用药后出现咽痛或发热,立即停药则可恢复。特别要注意与甲亢本身所引起的白细胞总数偏低相区别。

二、碘及碘化物

【药理作用及临床应用】碘(iodine)和碘化物(iodide)是治疗甲状腺病最古老的药物,不同剂量的碘化物对甲状腺功能可产生不同的作用。小剂量的碘用于治疗单纯性甲状腺肿,可在食盐中按1/104~1/105的比例加入碘化钾或碘化钠可有效地防止发病。

大剂量碘产生抗甲状腺作用,主要是抑制甲状腺素的释放,可能是抑制了蛋白水解酶,使T3、T4不能和甲状腺球蛋白解离所致。此外大剂量碘还可抑制甲状腺激素的合成。大剂量碘的抗甲状腺作用快而强。用药1~2天起效,10~15天达最大效应。此时若继续用药,反使碘的摄取受抑制、胞内碘离子浓度下降,因此失去抑制激素合成的效应,甲亢的症状又可复发。这就是碘化物不能单独用于甲亢内科治疗的原因。大剂量碘的应用只限于以下情况:①甲状腺机能亢进的手术前准备,一般在术前二周给予复方碘溶液(卢戈液Lugol's solution)以使甲状腺组织退化、血管减少,腺体缩小变韧、利于手术进行及减少出血;②甲状腺危象的治疗,可将碘化物加到10%葡萄糖溶液中静脉滴注,也可服用复方碘溶液,并在二周内逐渐停服,需同时配合服用硫脲类药物。

【不良反应】

1.急性反应 可于用药后立即或几小时后发生,主要表现为血管神经性水肿,上呼吸道水肿及严重喉头水肿。

2.慢性碘中毒表现为口腔及咽喉烧灼感、唾液分泌增多,眼刺激症状等。

3.诱发甲状腺功能紊乱长期服用碘化物可诱发甲亢。碘还可进入乳汁并通过胎盘引起新生儿甲状腺肿,故孕妇及乳母应慎用。

三、放射性碘

临床应用的放射性碘是131I,其t1/2为8天。

【药理作用】利用甲状腺高度摄碘能力,131I可被甲状腺摄取,并可产生β射线(占99%),在组织内的射程仅约2mm,因此其辐射作用只限于甲状腺内,破坏甲状腺实质,而很少波及周围组织。131I还产生γ射线(占1%),可在体外测得,故可用作甲状腺摄碘功能的测定。

【临床应用】

1.31I能使腺泡上皮破坏,萎缩、减少分泌。同时可降低腺泡内淋巴细胞从而减少抗体产生。一般用药后一个月见效,3~4个月后甲状腺功能恢复正常。

2.甲状腺功能检查 小量131I可用于检查甲状腺功能。甲状腺功能亢进时,摄碘率高,摄碘高峰时间前移。反之,摄碘率低,摄碘高峰时间后延。

【不良反应】易致甲状腺功能低下,故应严格掌握剂量和密切观察有无不良反应,一旦发生甲状腺功能低下可补充甲状腺激素对抗之。

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甲状腺激素及抗甲状腺药 制剂及用法:

甲状腺(thyroid)是家畜甲状腺的干燥微黄色粉末,不溶于水,片剂含碘量为0.17%~0.23%,治疗粘液性水肿,开始不超过15~30mg/日,渐增至90~180mg/日,分三次服。基础代谢恢复到正常(成人在-5%左右,儿童应在+5%左右)后,改用维持量(成人一般为60~120mg/日)。单纯性甲状腺肿,开始每日60mg,渐增至120~180mg/日,疗程一般为3~6个月。 三碘甲状腺原氨酸钠(sodium triiodothyronine,甲碘安)成人开始10~20µg/日,以......

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