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《药理学》

第一节 抗真菌药

真菌感染可分为浅部和深部感染两类。前者常由各种癣菌引起,主要侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等,发病率高,治疗药物有灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的咪康唑和克霉唑。深部感染常由白色念珠菌和新型隐球菌引起,主要侵犯内脏器官和深部组织,发病率虽低,但危害性大,常可危及生命,治疗药物有两性霉素B及咪唑类抗真菌药等。

一、灰黄霉素

灰黄霉素(griseofulvin)为抗浅表真菌抗生素。

【抗菌作用】对各种皮肤癣菌(表皮癣菌属、小孢子菌属和毛癣菌属)有较强的抑制作用,但对深部真菌和细菌无效。其化学结构类似鸟嘌呤,故能竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中,从而干扰真菌核酸合成,抑制其生长。

【体内过程】口服易吸收,吸收量与颗粒大小有关,极微颗粒(2.7μm)比细颗粒(10μm)吸收完全,t1/2约14小时.油脂食物能促进药物吸收。吸收后,分布全身,以脂肪、皮肤、毛发等组织含量较高,能掺入并贮存在皮肤角质层和新生的毛发、指(趾)甲角质部分。大部分在肝代谢为6-去甲基灰黄霉素而灭活。原形药自尿排泄不足1%,约16%-36%随粪便排泄。

【临床应用】主要用于治疗上述真菌所致的头癣、体癣、股癣、甲癣等。与巴比妥类药(酶诱导剂)合用可加速在肝灭活,减弱药效;本品可促进抗凝药代谢,使后者的作用降低,故不宜与上述药物合用。

【不良反应】常见有恶心、腹泻、皮疹、头痛、白细胞减少等。

二、两性霉素B

两性霉素B(amphotericin B)是多烯类抗深部真菌药。国产庐山霉素与本药是同一物质。

【抗菌作用】对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、皮炎芽生菌及组织胞浆菌等,有强大抑制作用,高浓度有杀菌作用。它能选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合形成孔道,从而增加膜的通透性,导致细胞内重要物质外漏而致死。细菌的细胞膜不含固醇类物质,故本品对细菌无效。

【体内过程】口服、肌内注射均难吸收,一次静脉滴注,有效浓度可维持24小时以上。它不易透过血脑屏障,体内消除缓慢,每日约2%~5%以原形从尿排出,停药2周后仍可从尿中检出。血浆t1/2约24小时。

【临床应用】主要用于治疗全身性深部真菌感染。治疗真菌性脑膜炎时,需加用小剂量鞘内注射,其疗效良好。

【不良反应】静脉滴注不良反应较多,最常见的是滴注开始或滴注后数小时可发生寒战、高热、头痛、恶心和呕吐。其肾毒性呈剂量依赖性,约80%患者发生氮血症,与氨基甙类、环孢素合用肾毒性增加。应用时应注意:①静脉滴注液应新鲜配制,滴注前常需给病人服用解热镇痛药和抗组织胺药,滴注液中加生理量的氢化可的松或地塞米松可以减轻反应。②定期作用血钾、血尿常规、肝肾功能和心电图检查。

三、制霉菌素

制霉菌素(nystatin)也属多烯抗真菌药,其体内过程和抗菌作用与两性霉素B基本相同,但毒性更大,不作注射用。口服用于防治消化道念珠菌病,局部用药对口腔、皮肤、阴道念珠菌病有效。较大剂量口服可致恶心、呕吐、腹泻。局部用药刺激性小,个别阴道用药可见白带增多。

四、咪唑类抗真菌药

咪唑类(imidazoles)为合成的抗真菌药。抗菌作用与两性霉素相似,它能选择性抑制真菌细胞色素P-450依赖性的14-α-去甲基酶,使14-α-甲基固醇蓄积,细胞膜麦角固醇不能合成,使细胞膜通透性改变,导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡。本类药物在肝脏代谢,主要经胆汁排出,在肾功能不全时不需改变剂量。主要毒性为贫血、胃肠道反应、皮疹等。

1.克霉唑(clotrimazole)对大多数真菌具有抗菌作用,对深部真菌作用不及两性霉素B。口服吸收差,一次服3g的血药峰浓度仅1.29mg/L,t1/2为3.5~5.5小时。连续给药由于肝药酶诱导作用可使血药浓度降低。不良反应多见,目前仅局部用于治疗浅部真菌病或皮肤粘膜的念珠菌感染。

2.咪康唑(miconazole)抗菌谱和抗菌力与克霉唑基本相同。口服吸收差,生物利用度约25%~30%,且不易透过血脑屏障,t1/2约24小时。静脉给药用于治疗多种深部真菌病。在两性霉素B不能耐受时,作为替代药。局部用药治疗皮肤粘膜真菌感染,疗效优于克霉唑和制霉菌素。静脉给药可致血栓静脉炎,此外,还有恶心、呕吐、过敏反应等。临床应用的具体剂量应随病原真菌而异。

3.酮康唑(ketoconazole)是广谱抗真菌药。对念珠菌和表浅癣菌有强大抗菌力。口服易吸收,血浆蛋白结合率达80%以上,不易透过血脑屏障,血浆t1/2为7~8小时。口服治疗多种浅部真菌病的疗效至少相当于或优于灰黄霉素、两性霉素B和咪康唑。酮康唑在酸性溶液中溶解吸收,因此不能与抗酸药、胆碱受体阻断药及H2受体阻断药同服,必要时至少相隔2小时。老年人胃酸缺乏,应将药片溶于4ml的稀盐酸中服下。不良反应有胃肠道反应,血清转氨酶升同,偶有严重肝毒性及过敏反应等。

4.氟康唑(fluconazole)广谱抗真菌药,抗菌谱与酮康唑相近似,体外抗真菌作用不及酮康唑,但其体内抗真菌作用比酮康唑强10-20倍。口服吸收后,生物利用度达90%,口服150mg于1.5~2.0小时达峰浓度3.8mg/L,蛋白结合率低,体内分布广,可渗入脑脊液,体内代谢甚少,约63%以原形由尿排出,血浆t1/2约30小时。本品可供口服及注射用。主要用于念珠菌病与隐球菌病。不良反应在本类药中最低,有轻度消化系统反应,过敏反应,头痛、头晕、失眠。

五、氟胞嘧啶

氟胞嘧啶(flurocytosine)对隐球菌、念珠菌和拟酵母菌等具有较高的抗菌活性,对着色真菌、少数曲菌有一定抗菌活性,对其他真菌和细菌作用均差。本品为抑菌剂,高浓度时具有杀菌作用,作用机制为药物通过真菌细胞的渗透系统进入细胞内,转换为氟尿嘧啶,替代尿嘧啶进入真菌的DNA中,从而阻断核酸合成。本品口服吸收良好,3~4小时血浓度达峰值,血中t1/2为8~12小时,可透过血脑屏障。临床上用于念珠菌和隐球菌感染,单用效果不如两性霉素B,且易产生耐药性,与两性霉素合用本品进入真菌细胞增多发挥协同作用。不良反应有胃肠道反应,一过性转氨酶升高,碱性磷酸酶升高,白细胞、血小板减少。

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第二节 抗病毒药:

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